系统地理学研究表明，家鼠（Mus musculus）起源于喜马拉雅地区，而普通大鼠（黑鼠Rattus rattus和褐家鼠Rattus norvegicus）起源于中国和印度的低地。因此有人提出，起源赋予了小鼠入侵高海拔地区生态位的能力（预适应），而不是大鼠。这一说法得到了以下事实的有力支持，即小鼠分布在世界各地，而普通的大鼠在海拔2500米以上几乎没有。考虑到哺乳动物的在高海拔环境（>2500米）下的生存能力是受低氧耐受性影响，加拿大研究人员假设不同动物在适应低氧过程中通气反应、血液和代谢表型有所不同，对大小鼠的高原低氧适应做出了相关研究。

该研究由加拿大拉瓦尔大学心脏和肺病研究中心完成，并于2021年发表在《Frontiersin Physiology》期刊，题为：Mice and Rats Display Different Ventilatory, Hematological, and Metabolic Features of Acclimatization to Hypoxia。

运用全身体积描记系统

 

暴露于低氧环境（hypoxia，12%O2）0小时（常氧对照）评估呼吸参数

 

为了验证这一假设，研究人员将雄性FVB小鼠和SD大鼠分别暴露于低氧环境（hypoxia，12%O2）0小时（常氧对照）、6小时、1、7和21天。然后评估了呼吸参数[分钟通气（VE）、呼吸频率（fR）、潮气量（VT）、血液学（红细胞压积和血红蛋白浓度）、代谢[氧气消耗（VO2）和CO2产生（VCO2）以及肝线粒体耗氧量（OCR）参数的变化。

研究结果显示，与大鼠相比，小鼠的呼吸、代谢和线粒体反应增加。相比之下，大鼠比小鼠表现出更快和更高的血液学反应，只有轻微的呼吸和代谢调整。该发现可以部分解释小鼠比大鼠能够更好的在高海拔栖息地生存。

 

 

实验方法

动物低氧干预

为了验证这一假设，研究人员将雄性FVB小鼠和SD大鼠分别暴露于低氧环境（hypoxia，12%O2）0小时（常氧对照）、6小时、1、7和21天。低氧过程中，每周打开1次更换垫料，添加食物和水，每次打开的时间1个小时。

呼吸测量：呼吸肺功能测量和呼吸代谢

低氧结束后，动物被快速的转移到全身体积描记系统中（whole-body plethysmograph system,WBP）记录3小时的动物的呼吸肺功能参数。记录时间为动物睡眠的时间段。呼吸测量时，动物依然给予和造模同样的低氧环境（hypoxia，12%O2）和常氧环境。测量过程中，全身体积描记系统的气流被持续采集到呼吸代谢测量系统里面，用以分析氧气消耗（VO2）和CO2产生（VCO2）。

血液参数测量

在全身体积描记法测量呼吸结束后，动物被麻醉和处置。采集血液样本，试用Hemo自动血液分析仪测量血红蛋白（Hb）浓度，采用毛细管离心机利用传统方法计算红细胞压积（Ht）。

线粒体O2消耗量测量

组织取样

从常氧或暴露于缺氧（hypoxia）环境的大鼠和小鼠中提取肝组织样本（约2 mg)。样品立即转移到冰冻的呼吸介质MiR05（0.5 mM EGTA, 3 mM MgCl2*6H2O, 60 mM K-lactobionate, 20 mM taurine, 10 mM KH2P04, 20 mM HEPES, 110 mM sucrose,and 1 g/L bovine serum albumin pH = 7）添加皂苷（50 μg/L）如前所述文章描述（Arias-Reyes et al.，2019）。

 

耗氧率测量

快速取样后，将肝脏样本转移到细胞呼吸代谢系统Oxygraph-2k（OROBOROS）的呼吸室，充满相同的MiR05培养基，孵育15 min，然后测量质量特异性（pmol O2 s-1 mg ww-1）耗氧率（OCRs）。

 

实验结果

小鼠在缺氧适应过程中的通气反应强于大鼠

在两种物种中均观察到缺氧暴露对通气的显著影响。小鼠在缺氧6小时后VE与对照水平相比保持不变。然而，在缺氧1、7和21天后显著升高。小鼠在第7天达到峰值（常氧对照水平），随后在第21天显著降低。大鼠缺氧6小时后VE水平升高，并在1、7和21天保持升高。比较两种小鼠，在缺氧7天后，小鼠的通气水平明显高于大鼠。然而，与常氧、缺氧6h、1和21天的大鼠相比，小鼠的VE没有差异。

缺氧对小鼠VT有影响，但对大鼠无影响。缺氧6小时小鼠VT值显著下降。同样，小鼠比常氧大鼠和1、7和21天。缺氧6小时后这种差异不显著。缺氧显著影响小鼠和大鼠的呼吸频率。在小鼠中，缺氧在6h后触发呼吸频率显著渐进增加，在暴露7天后达到峰值。在缺氧的第21天，呼吸频率值下降。

小鼠和大鼠在适应缺氧的过程中体温会有短暂的下降

缺氧对小鼠和大鼠的体温（BT）有显著影响。小鼠在缺氧1天后出现显著下降，但在缺氧7天后，对照组水平恢复。大鼠缺氧6h后体温早期下降，7天后恢复对照水平。两种物种在常氧、6小时和21天的缺氧条件下表现出相似的体温。在缺氧暴露的第1天和第7天，小鼠的BT值明显低于大鼠。

小鼠在适应缺氧的过程中，增加了它们全身的氧气消耗和二氧化碳的产生，但大鼠没有同样变化。

在小鼠中观察到缺氧对耗氧量（VO2）的显著影响，但在大鼠中没有显著影响。与常氧对照组相比，缺氧7天和21天的小鼠耗氧量分别增加了10和25%（图3A– 中图）。大鼠中未观察到变化（图3A-左图）。与大鼠相比，小鼠耗氧量在缺氧7和21天后显著升高（图3A-右图）。

小鼠和大鼠缺氧暴露对二氧化碳产生均有显著影响。缺氧7天后，小鼠的VCO2开始增加。在大鼠中，观察到缺氧6小时后VCO2的短暂减少，然而在暴露于缺氧1、7和21天的大鼠中，VCO2值与常氧对照组没有差异（图3B-左图）。当比较两种物种时，在缺氧7天和21天后，小鼠的VCO2值高于大鼠（图3B-右面板）。呼吸交换率（RER）计算为VCO2除以VO2的比值。RER与代谢燃料（碳水化合物、蛋白质或脂肪酸）有关。接近1的值代表主要的糖酵解代谢，而接近0.7的值意味着更依赖于脂肪酸氧化的代谢（Deuster and Heled, 2008）。在小鼠中，我们计算的RER值在0.778-0.929之间，而大鼠在0.813-1.096之间，没有发现缺氧对不同物种的RER有明显影响(图3C) 。

 

为了验证这一假设，研究人员将雄性FVB小鼠和SD大鼠分别暴露于低氧环境（hypoxia，12%O2）0小时（常氧对照）、6小时、1、7和21天。低氧过程中，每周打开1次更换垫料，添加食物和水，每次打开的时间1个小时。

 

实验结论

我们的结论是，FVB小鼠和SD大鼠发展了不同的生理和线粒体适应缺氧机制。小鼠的缺氧适应性反应是通过调整氧气的捕获、分布和利用，使它们能够保持甚至增加的全身和肝脏-线粒体代谢。相反，大鼠在血液中氧运输系统中发生过度和有害的改变，而不能触发辅助通气、代谢和亚细胞程序，因此表现出缺氧适应反应不足。小鼠适应过程中的适应性调整可能部分解释了它们与大鼠相比在高海拔栖息地生存的能力，并进一步支持了小鼠预先适应高海拔缺氧的假说。

 

参考文献

Arias-Reyes C, Soliz J and Joseph V (2021) Mice and Rats Display Different Ventilatory, Hematological, and Metabolic Features of Acclimatization to Hypoxia. Front. Physiol. 12:647822. doi: 10.3389/fphys.2021.647822 

 

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